A cura di: Nicola Modugno e Fabrizio Stocchi

Clinica e Diagnosi sulla Malattia di Parkinson

In questo articolo sono descritte le caratteristiche principali di esordio della Malattia di Parkinson che consentono la diagnosi che, come noto, è essenzialmente di natura clinica.

Sono stati elencati i possibili sintomi di esordio della malattia e le caratteristiche cliniche necessarie per la diagnosi secondo i criteri internazionali elaborati nel 2013 dalla EFNS e nel 2015 dalla MDS. Vengono inoltre passati in rassegna i criteri di esclusione della Malattia di Parkinson idiopatica e i sintomi che se presenti nelle fasi iniziali della malattia oppure durante il suo decorso, possono suggerire la diagnosi di parkinsonismi atipici.

Nel testo, inoltre, vengono esaminati i sintomi pre-morbosi che si possono presentare prima dell’esordio della malattia e le caratteristiche evolutive della patologia. Infine, è stata posta l’attenzione sulle caratteristiche che il paziente può presentare alla visita neurologica e sugli esami strumentali neuroradiologici e funzionali utilizzabili e la loro finalità.

I sintomi che se presenti nelle fasi iniziali della malattia possono suggerire la diagnosi di parkinsonismo atipico includono:

• alterazioni delle capacità cognitive, prevalentemente, delle funzioni esecutive frontali
• alterazioni posturali con frequenti cadute: la camptocormia (postura in flessione che scompare quando il paziente assume una posizione orizzontale), l’anterocollo e la Sindrome di Pisa (flessione laterale del tronco)

Le alterazioni neurologiche che suggeriscono la presenza di un parkinsonismo atipico sono costituite da disturbi motori quali instabilità posturale precoce con cadute, rapida progressione di malattia, risposta alla levodopa scarsa o assente, segni piramidali e cerebellari, disturbi cognitivi e comportamentali (demenza precoce, allucinazioni visive non indotte dal trattamento, aprassia, disturbi corticali sensitivi), oculomotori (paralisi sopranucleare di sguardo, rallentamento delle saccadi, difficoltà ad iniziare i movimenti saccadici), vegetativi, disturbi vegetativi precoci non dovuti al trattamento (ipotensione ortostatica, impotenza, disturbi urinari) e disfagia.

La progressione della Malattia di Parkinson è in genere lenta. In base alla prevalenza di alcuni sintomi e segni si possono distinguere due forme di evoluzione:

• forma tremorigena (dominata dal tremore), con età di esordio più precoce, probabilmente con un’evoluzione più lenta
  
• forma acinetico-ipertonica (dominata acinesia e rigidità), in genere più rapidamente invalidante

Negli ultimi anni è stato dimostrato come la comparsa dei sintomi motori possa essere preceduta da disturbi dell’umore, del sonno notturno, dalla riduzione dell’olfatto e da stipsi.

Per la diagnosi di Malattia di Parkinson esistono criteri diagnostici. Quelli maggiormente utilizzati sono quelli elaborati nel 2013 dalla EFNS e nel 2015 dalla MDS  I criteri diagnostici si articolano in 3 livelli che prevedono, rispettivamente, diagnosi di sindrome parkinsoniana, valutazione di eventuali criteri di esclusione per la Malattia di Parkinson e valutazione di eventuali i criteri di supporto della diagnosi di Malattia di Parkinson. I criteri diagnostici richiedono la presenza di bradicinesia e almeno un sintomo tra rigidità, tremore a riposo, o instabilità posturale per porre diagnosi di parkinsonismo. Richiedono inoltre l’esclusione di altre cause di parkinsonismo (ad esempio ictus, trauma cranico, patologie neoplastiche, trattamento con neurolettici) e la presenza, per esempio, in combinazione di esordio unilaterale, tremore a riposo, progressione, asimmetria persistente, risposta (70-100%) alla levodopa, corea grave indotta da levodopa, risposta alla levodopa per 5 anni o più e decorso clinico di 10 anni o più.

È perciò necessario verificare la diagnosi attraverso:

Visita Neurologica:

è necessaria un’attenta valutazione neurologica che verifichi la presenza di almeno due dei tre sintomi descritti precedentemente, ovvero lentezza dei movimenti (bradicinesia) in aggiunta a tremore a riposo e/o rigidità. È necessario sottolineare che all’esordio il quadro clinico può essere sfumato o incompleto, per cui la diagnosi può risultare difficile, specie nei casi in cui il tremore è il sintomo preponderante. Inoltre, la Malattia di Parkinson può essere molto simile ad altri “parkinsonismi”, con patogenesi ed evoluzione diverse.

Esami Strumentali (TC o RMN):

questi esami possono dare informazioni anatomiche molto dettagliate sulle strutture cerebrali coinvolte e sono utili soprattutto per diagnosi differenziale con forme di parkinsonismo secondario a cause ben definite.

Esami di tipo funzionale (SPECT):

la tomografia ad emissione di singoli fotoni (SPECT) consiste nell’impiego di marcatori radioisotopici che si legano al recettore dopaminergico, sia a livello presinaptico che postsinaptico. L’esame postsinaptico (DAT-SPECT) permette di verificare l’integrità funzionale del sistema dopaminergico a livello dello striato. In particolare l’impiego del DAT scan-SPECT può risultare utile per differenziare il tremore della Malattia di Parkinson dal tremore distonico o dal tremore essenziale, ma anche per differenziare la Malattia di Parkinson dal parkinsonismo iatrogeno (indotto da farmaci) e dal parkinsonismo vascolare, anche se a volte tali parkinsonismi possono presentare alterazioni al DAT. Al contrario l’esame non è utile per differenziare la Malattia di Parkinson dai parkinsonismi atipici (atrofia multisistemica, paralisi sopranucleare progressiva, degenerazione cortico-basale ecc).

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A cura di: Matteo Bologna e Giovanni Cossu

Parkinson o parkinsonismo?

La malattia di Parkinson (MP) è un disordine neurologico molto frequente, tutt’ora diagnosticato mediante l’osservazione clinica delle sue principali caratteristiche motorie, ovvero la lentezza del movimento (bradicinesia) e la rigidità muscolare. Altri sintomi frequenti sono il tremore a riposo, la perdita dei riflessi che regolano l’equilibrio e difficoltà nella deambulazione.

Ad oggi, sappiamo che la MP è un disturbo neurologico molto eterogeneo. L' insorgenza della malattia può avvenire dal terzo/quarto decennio di vita all'età avanzata. Soprattutto nelle fasi iniziali di malattia, i sintomi possono essere subdoli ed in alcuni casi i pazienti possono non accorgersi dell’inizio della malattia, in queste circostanze sono le persone a loro vicine che possono notare i cambiamenti nel movimento o la comparsa di altri sintomi.

Un altro aspetto molto variabile riguarda il decorso della MP. Possono trascorrere alcuni anni dall'inizio dei primi sintomi percepiti in una mano o in un braccio prima che anche il lato opposto, o le gambe, vengano interessate. Generalmente, possono trascorre oltre 10 anni dai primi sintomi prima che la malattia porti a disabilità e perdita della capacità di effettuare le attività della vita quotidiana. Con il progredire della malattia, possono subentrare ulteriori complicazioni motorie legate all’utilizzo prolungato dei farmaci (levodopa), ad esempio la comparsa di movimenti involontari, oppure crescenti difficoltà nell’articolare la parola, cadute e altri sintomi non motori sempre più disabilitanti, ad esempio disturbi neurovegetativi e cognitivi, fino alla demenza. I sintomi non motori devono essere quindi considerati parte integrante della MP. Crescenti evidenze suggeriscono che alcuni di questi, come la perdita dell’olfatto, la costipazione, disturbi del comportamento durante il sonno, possono rappresentare le prime manifestazioni della malattia, e manifestarsi, in alcuni casi, anche anni prima dei disturbi motori.

Lo spettro delle caratteristiche cliniche e l’evoluzione della MP nel singolo paziente possono quindi variare considerevolmente. I motivi alla base di queste differenze sono poco conosciuti. L'esordio della malattia in una fascia di età intermedia e la predominanza dei sintomi motori che rispondono bene alla somministrazione dei farmaci sono generalmente indicativi di una malattia non troppo grave. L’esordio della malattia in età avanzata, la presenza di disturbi motori resistenti alla somministrazione di levodopa o di disordini neurovegetativi e cognitivi sono invece elementi che contraddistinguono le forme più complicate di malattia.

In considerazione della variabile presentazione clinica e della velocità nella progressione di MP si sta quindi delineando la necessità di definire i vari sottotipi di malattia, che si ritiene possano riflettere delle entità distinte sul piano biologico e patogenetico. L'approccio clinico empirico più utilizzato distingue i pazienti sulla base dei sintomi motori prevalenti. È stato osservato, che in pazienti in cui prevale il tremore la MP ha un decorso più lento e benigno, mentre quando la MP è caratterizzata da bradicinesia e rigidità, disturbi posturali e della deambulazione il decorso di malattia può essere più veloce e complicato. Tuttavia, recenti ricerche, che derivano da un esteso database (PPMI) promosso a livello mondiale dalla Fondazione Michael J. Fox e tecniche complesse di analisi di numerose informazioni cliniche suggeriscono l’esistenza di ulteriori possibili sottotipi di MP. È stato ad esempio evidenziato che le disfunzioni urinarie precoci potrebbero caratterizzare un sottotipo di MP, definito "non motorio dominante" con decorso particolarmente aggressivo. Bisogna comunque considerare che non è sempre possibile definire con esattezza un sottotipo di MP ed in molti casi i pazienti vengono classificati in una categoria indeterminata.

L'uso dei cosiddetti biomarcatori, ovvero di informazioni ottenute mediante tecniche di analisi non cliniche, potrebbe migliorare la sottotipizzazione dei pazienti. Un esempio è rappresentato dalle analisi per identificare geni specifici responsabili della MP. In questo senso, la scoperta delle mutazioni nel gene della proteina alfa-sinucleina rappresenta è la dimostrazione della concreta possibilità di distinguere le forme di MP legate ad una mutazione specifica o monogenetica, dalle forme cosiddette sporadiche, ovvero apparentemente non collegate a fattori genetici. Tuttavia, le forme di MP legate alla mutazione di geni specifici rappresentano una percentuale minoritaria di casi. La ricerca attuale è pertanto volta ad identificare i più fattori genetici alla base delle più comuni forme sporadiche della malattia. Infatti, sembrerebbe essere la combinazione di numerosi fattori genetici ad elevare il rischio di sviluppare la MP ed inoltre ad influenzarne il decorso. Oltre alla genetica, in un prossimo futuro potremmo probabilmente disporre di biomarcatori ottenuti con tecniche neuroradiologiche o neurofisiologiche. Un importante obiettivo da perseguire, sarà inoltre quello di definire i criteri per distinguere i sottotipi di MP sin dalle fasi precoci di malattia, oppure di identificare i pazienti nella cosiddetta fase pre-motoria.

I Parkinsonismi Atipici (PA) sono un gruppo di malattie neurodegenerative sporadiche, caratterizzate dall’associazione di segni parkinsoniani ad altri segni neurologici.
Si caratterizzano per un’evoluzione clinica più̀ rapida e per la scarsa o assente risposta alla terapia dopaminergica rispetto alla MP e determinano, di conseguenza una prognosi funzionale più̀ invalidante. Le tre forme principali di PA sono rappresentate dall’atrofia multisistemica (MSA), dalla paralisi sopranucleare progressiva (PSP) e dalla degenerazione corticobasale (CBD). Un neurologo esperto è in grado di individuare alcuni cruciali segni neurologici (in genere: disturbi della motilità oculare ed alterazioni frontali nella PSP, prominenti disturbi disautonomici e/o segni cerebellari e/o piramidali nella MSA, rigidità, mioclono ed aprassia unilaterali nella CBD e l’instabilità posturale con tendenza alla caduta che si manifesta in tutte e tre le condizioni patologiche) che possono permettere la diagnosi differenziale con la MP già in una fase evolutiva precoce.

Diverse condizioni morbose, note come Parkinsonismi Secondari, sono in grado di determinare una o più delle manifestazioni cliniche caratteristiche della MP. La corretta diagnosi differenziale fra MP e parkinsonismo secondario costituisce una parte fondamentale nell’inquadramento clinico del paziente, specialmente se consente di identificare una patologia potenzialmente curabile. La maggior parte di queste forme presentano specifici segni e sintomi neurologici associati a quelli tipici della MP, che insieme ai dati anamnestici consentono il corretto orientamento diagnostico.

Parkinsonismo da Farmaci (PDF): tutti i farmaci in grado di bloccare i recettori dopaminergici o determinare una deplezione della dopamina presinaptica possono causare la comparsa del corteo sintomatologico tipico della MP. Le prime descrizioni di una forma di PDF ai primi trattamenti con farmaci neurolettici tipici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni, benzamidi) che tuttora ne rappresentano la causa secondaria più frequente. Gli altri farmaci responsabili della comparsa di PDF, oltre ad altri di utilizzo psichiatrico (es. il litio), sono alcuni antiemetici (metoclopramide), calcioantagonisti (cinnarizina, flunarizina), antipertensivi (alfametildopa). Le caratteristiche cliniche di questa forma di parkinsonismo sono sovrapponibili a quelle della MP, ma la distribuzione dei sintomi è in questo caso per lo più̀ bilaterale e l’insorgenza rapidamente progressiva.
La rigidità̀ è meno marcata e prevalente agli arti inferiori ed il tremore alle mani è usualmente posturale o di azione.

Parkinsonismo Vascolare (PV): 

Il quadro clinico di queste forme è caratterizzato da interessamento prevalente, se non esclusivo, degli arti inferiori con turbe della marcia, rigidità, assenza di tremore. L’interessamento degli arti superiori è ridotto o del tutto assente. Il PV si osserva di solito in pazienti anziani, con fattori multipli di rischio vascolare (ipertensione, dislipidemia, fumo, diabete) ed è confermato dal quadro neuroradiologico di multiple lacune ischemiche a livello cerebrale.

Idrocefalo: 

Sintomi parkinsoniani possono rappresentare la manifestazione clinica di un idrocefalo. Anche in questo caso vi è un interessamento prevalente degli arti inferiori con precoci alterazioni dell’andatura e posturali, a cui possono associarsi turbe sfinteriche e decadimento cognitivo. L’insorgenza può essere subacuta o progressiva. Il quadro clinico può migliorare molto a seguito dell’intervento di derivazione.

Traumi cranici: 

Sebbene sia eccezionale l’insorgenza di un parkinsonismo a seguito di un singolo trauma cranico, sono stati frequentemente descritti casi secondari a traumi cranici ripetuti e protratti, come nel caso dei pugili professionisti. In questo caso la conseguenza neurologica più frequente è la demenza, ma possono associarsi anche in combinazione segni piramidali e parkinsoniani.

Da tossici: 

L’esposizione a tossici ambientali e l’assunzione di droghe d’abuso possono essere associate alla comparsa di un quadro di tipo parkinsoniano. La forma più frequente è quella a cui vanno incontro minatori e operai a seguito della esposizione al manganese. In questa forma, alla bradicinesia e rigidità, si associano disturbi comportamentali (aggressività e irritabilità). Caratteristico è inoltre il disturbo della deambulazione, secondario alla comparsa di una distonia d’azione con forzata flessione plantare del piede. Fra gli altri tossici ambientali associati anche se più raramente allo sviluppo di sintomi parkinsoniani, grande interesse ha suscitato la MPTP (una droga sintetica) per la sua specifica tossicità nei confronti dei neuroni della sostanza nera e la conseguente capacità di riprodurre una sindrome molto simile alla MP idiopatica. Per tali ragioni l’intossicazione con MPTP costituisce il principale modello sperimentale di MP attualmente utilizzato negli animali da laboratorio.

In conclusione, i termini Parkinson (MP) e Parkinsonismo si riferiscono a numerose condizioni patologiche, spesso simili tra loro dal punto di vista clinico, ma che possono riflettere un decorso di malattia diverso. Per la diagnosi, ci si avvale di specifici criteri diagnostici per ciascuna condizione e in alcuni casi dell’ausilio di tecniche strumentali. Una corretta diagnosi è necessaria per l’inquadramento prognostico e la gestione terapeutica dei pazienti.

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A cura di: Giovanni Cossu e Maurizio Zibetti

Malattia di Parkinson Giovanile

La malattia di Parkinson (MP) è il secondo disordine neurodegenerativo, in termini di frequenza, dopo la malattia di Alzheimer. Nei paesi industrializzati ha un’incidenza di circa 12/100000 persone all’anno con una prevalenza, in America, di circa 2 milioni di individui affetti. La malattia è leggermente più frequente nel sesso maschile rispetto al femminile (60% vs 40%).
Colpisce circa l’1% della popolazione con più di 60 anni e raggiunge il 4% tra i soggetti oltre gli 85 anni. Questo suggerisce che un fattore biologico età dipendente, eventualmente in associazione all’esposizione cumulativa ad un fattore ambientale, siano tra gli agenti determinanti.
Nonostante la prevalenza aumenti progressivamente con l’età, non sono rari i casi in cui la malattia si manifesta prima dei 45-50 anni: sono questi i casi, in crescente aumento, di “Parkinson Giovanile”. Attualmente circa il 5% dei pazienti presenta un’insorgenza dei sintomi antecedente ai 40 anni particolarmente in alcune aree geografiche (fino al 10% in Giappone). I parkinsonismi giovanili o, secondo la denominazione anglosassone, gli “Early-onset parkinsonism” (EOP) sono un gruppo di disordini del movimento assimilabili per molti aspetti alla MP idiopatica “late-onset” ma che si distinguono, oltre che per l’età di insorgenza più precoce, anche per alcune differenze nell’espressione clinica nonché per la più frequente associazione con mutazioni a trasmissione mendeliana.

Dall’analisi della letteratura emerge come, a loro volta, gli EOP siano differenziabili in: “Juvenile Parkinsonism”(JP) con esordio clinico antecedente i 21 anni e “Young onset Parkinson’s Disease”(YOPD) se esordio clinico compreso tra i 21 e i 40 anni (fino a 49 per altri autori). L’incidenza dei JP è pari a circa 0.8/100.000 all’anno, mentre quella degli YOPD è di 3/100.000 all’anno.

Esistono consistenti differenze tra JP e YOPD sul piano clinico, patologico e genetico: i JP sono rari, almeno nel mondo occidentale, frequentemente concentrati in gruppi familiari. Si tratta di forme di parkinsonismo, dove spesso i segni clinici della MP rappresentano solo parte di un quadro neurologico più complesso ed invalidante.

Per contro l’YOPD ha meno comunemente una distribuzione familiare e presenta più frequentemente analogie con i classici aspetti della MP “late-onset” incluso il dato cruciale di una buona risposta alla terapia dopaminergica.
Le principali differenze tra YOPD e forma classica di malattia sono:

• più lenta progressione della disabilità e dei disturbi di equilibrio. Sebbene vi siano delle considerevoli variabilità fra gli individui, generalmente è atteso che un soggetto con esordio giovanile mantenga le proprie capacità lavorative, le abilità statico dinamiche e, in generale, le proprie autonomie quotidiane per un numero assoluto di anni superiore rispetto a quelle del “late onset”.
• gli YOPD hanno una minore probabilità, rispetto alle forme più tardive, di riduzione precoce delle performance cognitive e, pertanto, di sviluppare demenza. Il deterioramento cognitivo, infatti, insorge in età avanzata anche negli YOPD ed è quindi maggiore il tempo assoluto di integrità cognitiva rispetto ai “late-onset”.

Di contro, gli YOPD hanno maggior prevalenza di distonie focali e di anomalie posturali. Proprio una distonia, più spesso a carico dell’arto inferiore, può rappresentare il sintomo di esordio di un YOPD.

Anche la risposta alla terapia distingue i YOPD: i pazienti giovanili sono infatti sensibili ai benefici di tutti i farmaci antiparkinsoniani e della Levodopa ma sperimentano le fluttuazioni motorie (wearing off e fenomeni on-off) e le discinesie più precocemente rispetto ai pazienti “late-onset”. Per questo motivo molti specialisti ritardano l’introduzione della levodopa nei pazienti con esordio giovanile preferendo iniziare il trattamento con un farmaco dopaminoagonista da proseguire in monoterapia fino a che la clinica lo consente. Proprio per precoce insorgenza di fluttuazioni motorie e discinesie i pazienti con YOPD sono spesso ottimi candidati alla chirurgia funzionale del nucleo subtalamico o del globo pallido.

Riguardo ai fattori causali, oggi la MP è considerata prevalentemente una patologia multifattoriale, dovuta all’interazione tra fattori di rischio genetici ed ambientali. Il contributo di tali fattori varia da paziente a paziente, delineando un ampio spettro alle cui estremità troviamo da una parte i parkinsonismi puramente genetici (o monogenici) e dall’altra le forme cosiddette idiopatiche, in cui il contributo dei singoli fattori genetici ed ambientali è molto ridotto e difficile da identificare.

Negli ultimi 20 anni, la ricerca genetica sulle forme di MP familiare ha condotto ad importanti scoperte che hanno rivoluzionato le attuali conoscenze in questo campo. Oltre 30 tra loci genici e geni distinti sono stati correlati a forme di MP in cui mutazioni in un singolo gene sono sufficienti a causare la patologia. Queste forme, trasmesse con modalità autosomica dominante (AD) o autosomica recessiva (AR), sono complessivamente responsabili di circa il 10% dei casi di MP.

Recentemente sono stati inoltre scoperti importanti fattori di rischio genetici per la MP, cioè varianti genetiche non sufficienti a causare la malattia ma che, se presenti, aumentano notevolmente il rischio di ammalare (anche fino a 5-6 volte tanto rispetto ai non portatori). Tali fattori di rischio genetici comprendono varianti polimorfiche in numerosi geni e mutazioni in eterozigosi in geni solitamente non causativi di MP, come il gene della beta-glucocerebrosidasi (GBA), responsabile della malattia di Gaucher, una malattia metabolica da accumulo a trasmissione autosomica recessiva.

In generale, si può assumere che più precoce è l’età d’esordio della MP, più elevata è la probabilità che si tratti di una forma monogenica o comunque con una forte base genetica.

MP a trasmissione autosomica recessiva 

Nelle malattie a trasmissione autosomica recessiva è necessario che entrambe le copie dello stesso gene (alleli) siano mutate affinché la patologia si manifesti. Una ereditarietà recessiva è da sospettare in tutte quelle famiglie, spesso consanguinee, dove più individui di una stessa generazione, ma non i loro genitori né i loro figli, sono affetti dalla stessa patologia.
Ad oggi sono stati identificati 8 geni causativi di parkinsonismi AR, ma solo 3 di questi (PARK2/Parkin, PARK6/PINK1 e PARK7/DJ-1) causano forme pure di MP. Gli altri geni (PARK9/ATP13A2, PARK14/PLA2G6, PARK15/FBXO7, DNAJC6 e SYNJ1) sono responsabili di forme atipiche di parkinsonismo giovanile, caratterizzate da una progressione rapida e da un complesso quadro clinico in cui i segni parkinsoniani sono variabilmente associati ad altre alterazioni neurologiche.

MP a trasmissione autosomica dominante 

Nelle malattie a trasmissione autosomica dominante (AD) è sufficiente che una sola copia del gene sia mutata perché la patologia si manifesti. Pertanto, una ereditarietà AD è da sospettare in tutte quelle famiglie dove almeno un individuo in più generazioni consecutive sia affetto dalla stessa patologia. La presenza di portatori asintomatici della mutazione (dovuto ad un fenomeno ancora non ben chiaro definito “penetranza incompleta”) può, in alcune occasioni, ostacolare il riconoscimento di questo tipo di trasmissione.

Almeno 8 geni e loci sono stati associati a forme AD di MP ma solo pochi tra questi (PARK1-PARK4/SNCA, PARK8/LRRK2, PARK17/VPS35 e PARK18/EIF4G1) sono considerati causativi di forme monogeniche di parkinsonismo. Mentre i geni SNCA e LRRK2, e il parkinsonismo ad essi associato, sono ben caratterizzati, i dati disponibili per i geni VPS35 e EIF4G1, descritti per la prima volta solo pochi anni fa, sono ancora scarsi. Il ruolo patogenetico di altri geni (come PARK5/UCHL1, PARK11/GIGYF2 e PARK13/HTRA2) rimane invece ancora non confermato. Recentemente (fine 2018) è stato descritto un nuovo gene LRP10 capace di causare una forma autosomica dominante di MP e di demenza a corpi di Lewy.

In conclusione, è possibile affermare che, nonostante l’enorme progresso raggiunto, il ruolo della genetica nella patogenesi della MP rimane ancora solo parzialmente compreso. Le forme monogeniche di parkinsonismo rappresentano meno del 10% dei casi, probabilmente perché molti geni sono ancora da scoprire, e le conoscenze sui fattori di suscettibilità genetica associati alla patologia sono ancora scarse e spesso discordanti. Attualmente, però, grazie all'avvento di tecnologie innovative, quali il sequenziamento di nuova generazione (NGS) e gli studi di associazione su tutto il genoma (Genome Wide Association Studies, GWAS), questo scenario sta cambiando. La possibilità di analizzare tutto il genoma, o solo la parte codificante di questo, ha permesso di scoprire, in tempi estremamente rapidi, numerosi geni e fattori di suscettibilità coinvolti nella patogenesi della MP. Stiamo assistendo ad una vera rivoluzione nel mondo della genetica. Solo incrementando questo tipo di conoscenze sarà possibile identificare, e quindi bloccare, i meccanismi responsabili della neurodegenerazione alla base di questa patologia.