A cura di: Maurizio Zibetti

Trattamento farmacologico della Malattia di Parkinson

La terapia della Malattia di Parkinson è sostanzialmente sostitutiva della carenza di dopamina cerebrale e prevede la definizione della migliore strategia farmacologica per sopperire alle necessità funzionali del singolo paziente.

La levodopa, assunta per bocca, passa nello stomaco e arriva nell’intestino tenue dove viene assorbita, dal sangue raggiunge quindi il cervello, dove è trasformata in dopamina, il mediatore chimico carente nella malattia di Parkinson. La somministrazione di levodopa ristabilisce un controllo dei movimenti vicino alla normalità.

I dopaminoagonisti costituiscono una vasta classe di molecole con diverse caratteristiche chimico-fisiche e con un importante elemento comune: grazie alla loro struttura molecolare (simile alla dopamina) sono in grado di stimolare direttamente i recettori dopaminergici.

Nelle fasi iniziali della malattia il paziente ha un beneficio sostanzialmente uniforme dal trattamento farmacologico. Le fluttuazioni motorie e le ipercinesie caratterizzano invece la cosiddetta "fase avanzata della malattia".

Terapie complesse come quelle infusionali o la stimolazione cerebrale profonda sono indicate nella fase avanzata della malattia.
La levodopa viene metabolizzata in periferia da due enzimi, le dopa decarbossilasi (DDC) e le catecol-O-metiltransferasi (COMT). Le DDC vengono bloccate dalla carbidopa e dalla benserazide contenuti rispettivamente nel Sinemet e nel Madopar. Le COMT possono essere bloccate dai farmaci di questa classe per aumentarne la permanenza nel sangue e quindi l’efficacia nel tempo. Questi inibitori vengono usati quando appaiono le fluttuazioni motorie. Il tolcapone (Tasmar) è potenzialmente epatotossico e quindi va usato come seconda scelta in caso l’entacapone (Comtan) non sia efficace. Oggi è disponibile una formulazione farmacologica che contiene levodopa carbidopa ed entacapone (Stalevo). L’ultima molecola disponibile di questa classe farmacologica è l’opicapone (Ongentys) che grazie alla sua azione prolungata permette una monosomministrazione giornaliera.

Gli inibitori delle monoaminoossidasi di tipo B (MAOB) bloccano l’enzima che elimina la dopamina nel cervello. Questo enzima assume un ruolo prevalente nei malati di Parkinson anche per via della perdita delle MAO di tipo A. Il blocco di questo enzima fa sì che l’eliminazione della dopamina si rallenti e ne aumenti la sua permanenza nella sinapsi. Gli inibitori delle MAOB in commercio sono la selegilina (Jumex), la rasagilina (Azilect) e la safinamide (Xadago) che oltre alla inibizione MAOB agisce anche sui canali del sodio.

I dopaminoagonisti costituiscono una vasta classe di molecole con diverse caratteristiche chimico-fisiche e con un importante elemento comune: grazie alla loro struttura molecolare (simile alla dopamina) sono in grado di stimolare direttamente i recettori dopaminergici. A differenza di quanto avviene per la levodopa, precursore della dopamina, nel caso dei dopaminoagonisti l’azione farmacologica non dipende dall’intervento enzimatico della dopa-decarbossilasi intraneuronale ed è pertanto indipendente dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici.

Ulteriori vantaggi dell’impiego dei dopaminoagonisti sono:

• minore incidenza di discinesie e fluttuazioni motorie a lungo termine
• assenza di competizione con gli amminoacidi circolanti per l’assorbimento e il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica
• specificità per i sottotipi recettoriali D2/D3
• formulazioni a lento rilascio e transdermiche che consentono un’azione più duratura del farmaco

L’insieme di tutti questi fattori determina una minore incidenza di complicanze motorie nell’ambito di terapie a lungo termine.

Inizialmente i farmaci dopaminoagonisti venivano utilizzati come aggiunta alla levodopa nel trattamento delle fluttuazioni motorie nelle fasi avanzate della patologia, ma da oltre 10 anni sono anche utilizzati come terapie iniziali nei pazienti parkinsoniani.

Un’altra caratteristica che differenzia i dopaminoagonisti dalla levodopa è la maggior emivita plasmatica, che equivale al tempo di permanenza del farmaco nel sangue. Infatti, la levodopa ha un’emivita di circa 1 ora e mezza, mentre i dopaminoagonisti hanno una emivita più lunga. Oggi, grazie a nuove formulazioni farmacologiche, i dopaminoagonisti possono garantire un’adeguata stimolazione dopaminergica anche per 24 ore consentendo una sola somministrazione giornaliera. Di recente, allo scopo di mantenere costante la stimolazione dopaminergica cerebrale, si è sviluppata una formulazione in cerotto ad assorbimento transdermico del dopamino agonista rotigotina.

I principali farmaci dopaminoagonisti disponibili nelle nostre farmacie sono:

• ropinirolo (Requip alle dosi di 0,25-0,50-1-2-5 mg e Requip RP 2, 4, 8 mg)
• pramipexolo (Mirapexin alle dosi di 0,18 e 0,7 mg e Mirapexin RP fino a 3.15 mg)
• rotigotina (Neupro cerotto alle dosi di 2, 4, 6, 8 mg)
• apomorfina (Apofin fiale da 50 mg e Apofin stylo dose da 1 a 10 mg)

L’apomorfina è un potente agonista non selettivo del recettore della dopamina, i cui effetti sintomatologici dipendono dalla diretta stimolazione dei recettori striatali post-sinaptici D1 e D2. Il principio attivo fu inizialmente introdotto negli anni ’60 e poi successivamente accantonato a seguito del crescente impiego della levodopa.

A livello molecolare l’azione farmacologica dell’apomorfina dipende dalla sua struttura, simile a quella della dopamina grazie alla presenza dell’anello catecolico, che stimola i recettori dopaminergici D1 e D2. La contemporanea stimolazione delle due classi di recettori garantisce una completa attività antiparkinsoniana.

Il farmaco si assorbe rapidamente dopo somministrazione sottocutanea con rapida comparsa dell’azione farmacologica, che si verifica nell’arco di 5-15 minuti dalla somministrazione (Cmax 20 min), e breve emivita plasmatica (43 minuti).

Gestione della terapia farmacologica nelle diverse fasi della Malattia di Parkinson

Il farmaco sintomatico più efficace è la levodopa (Madopar o Sinemet) ma dopo anni di trattamento iniziano fluttuazioni dell’effetto motorio e compaiono dei movimenti anormali (discinesie) che rendono meno fruibile al paziente la fase “on” che risulta parallela alle concentrazioni plasmatiche di levodopa.

Le fluttuazioni motorie consistono nella comparsa di variazioni consistenti nella capacità motoria del paziente, che passa in modo più o meno repentino da una condizione definita "fase on" ad una altra definita "fase off". Nella "fase on" il parkinsoniano è in grado di svolgere tutte le attività della vita quotidiana (vestirsi, mangiare, lavarsi, parlare, levarsi dal letto ecc.) nella "fase off" invece tutte queste abilità diventano difficoltose o impossibili e ricompaiono i sintomi della malattia (rigidità, acinesia, tremore), che erano assenti nella "fase on".

Le discinesie sono movimenti involontari che si associano e si sovrappongono ai movimenti volontari, queste ipercinesie possono interessare tutti i distretti corporei (mano, braccio, piede, faccia, tronco etc.), in alcuni casi e all’inizio della loro comparsa sono limitati ad un arto di un solo lato, di modesta entità e non sono causa di disabilità. Quando i movimenti involontari sono più intensi, bruschi, e generalizzati diventano causa di impedimento, limitando la capacità di muoversi del malato, e disturbando l’azione volontaria, quale ad esempio tutti gli atti necessari per l’alimentazione. Le ipercinesie compaiono durante la “fase on” e sono l’espressione dell’attività esagerata della levodopa (per una più completa comprensione delle ipercinesie vedi la domanda: cosa sono le ipercinesie?).

Le fluttuazioni motorie e le ipercinesie realizzano la cosiddetta "fase avanzata della malattia" che si può ritardare usando sempre la quantità minima di levodopa necessaria per una buona qualità di vita.

Vantaggi e svantaggi delle terapie antiparkinsoniane non-levodopa

Anticolinergici (Artane, Akineton, Disipal, Tremaril). Questi farmaci hanno per lo più un beneficio modesto, ma in alcuni casi anche consistente in particolare sul tremore. Pertanto, vengono talora utilizzati a sostegno della levodopa o dei dopamino agonisti. L’efficacia degli anticolinergici non è sempre evidente, si calcola che vi sia una buona risposta nel 20% dei malati. Controindicazioni assolute all’uso degli anticolinergici sono: il glaucoma ad angolo acuto, l’ipertrofia prostatica, perché entrambe queste condizioni possono aggravarsi, e per ultimo l’età avanzata (al di sopra di 70 anni) perché facilitano i disturbi della memoria. Inoltre, bisogna ricordare che non ci sono studi controllati che confermino l’efficacia di questi farmaci e che una volta introdotti in terapia è piuttosto difficile sospenderli.

Amantadina (Mantadan). L’amantadina è un farmaco sviluppato inizialmente come antivirale per l'influenza, ma successivamente utilizzato nella Malattia di Parkinson per la sua azione su diversi neurotrasmettitori tra cui la dopamina, l'acetilcolina e il glutammato. Non esistono studi che ne provino l’efficacia sui sintomi motori. È particolarmente utile nel trattamento delle discinesie indotte dalla levodopa. Gli effetti collaterali specifici sono il gonfiore alle gambe e la comparsa di reticoli venosi sottocutanei.

Dopaminoagonisti. I dopaminoagonisti hanno nelle fasi iniziali di malattia, un’efficacia simile a quella della levodopa e numerosi studi hanno dimostrato che la terapia iniziale con dopamino agonisti è associata ad una minore incidenza di complicanze motorie (fluttuazioni motorie e discinesie) rispetto alla terapia iniziale con levodopa. Il dopaminoagonista quando usato da solo, in monoterapia, risulta efficace nell’80% dei malati per i primi due anni, nel 50% fino 3 anni, e solo nel 20% dopo 5 anni di trattamento.

La levodopa non perde il suo effetto nel tempo, ma la malattia progredisce e la terapia diventa sempre più complessa e si deve anche considerare che nelle fasi avanzate possono comparire sintomi aggiuntivi quali la mancanza di equilibrio, i piedi che si incollano a terra (freezing) i disturbi cognitivi che non sono responsivi al trattamento con levodopa.

In aggiunta alle compresse orali, la combinazione di levodopa e carbidopa può anche essere somministrata in una forma nota come Duodopa®.

Questa formulazione è innovativa perché permette di somministrare la levodopa in modo continuo (viene chiamata “stimolazione dopaminergica continua”), direttamente a livello del duodeno, dove normalmente viene assorbita, attraverso una gastrostomia percutanea (PEG), cioè un piccolo foro, e un sondino collegato a una pompa. La nuova formulazione consiste in una soluzione gelificata, contenuta in una cartuccia da 100 cc, con un’elevata quantità di farmaco in un piccolo volume; la cartuccia viene inserita in un sistema di infusione portatile e maneggevole (una pompa) collegato alla PEG attraverso un sondino, che consente di erogare il farmaco in modo continuo. È possibile anche somministrare una quantità extra di farmaco, qualora comparissero dei blocchi motori.

È indicata per il trattamento dei pazienti con Malattia di Parkinson in stadio avanzato che rispondono ancora alla levodopa, ma nei quali le fluttuazioni motorie, cioè fasi di blocco alternate a fasi di movimenti involontari, sono non ulteriormente controllabili dalla terapia orale.

La stimolazione cerebrale profonda nella malattia di Parkinson

La stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation, DBS) è considerata la principale opzione terapeutica nel trattamento della malattia di Parkinson in stadio avanzato, quando la risposta alla terapia farmacologica tradizionale è compromessa dalla comparsa di fluttuazioni motorie e discinesie.

Questa metodica di neurochirurgia funzionale consiste nella stimolazione elettrica di specifici nuclei cerebrali mediante elettrodi posizionati permanentemente nel cervello e connessi ad un generatore di impulsi posto in una tasca sottocutanea a livello della clavicola. I bersagli anatomici più comunemente utilizzati per la DBS nel Parkinson sono il globo pallido interno (GPi) ed il nucleo subtalamico (NST).

La DBS del NST risulta maggiormente efficace nel controllare i sintomi motori della fase off (tremore, rigidità e bradicinesia), e consente una riduzione della terapia farmacologica dell'ordine del 50 % in media dopo l’intervento, mentre la stimolazione a livello del GPi risulta particolarmente efficace nel contrastare direttamente i movimenti involontari (discinesie) ma non consente una riduzione della terapia farmacologica.

Studi condotti su numerosi gruppi di pazienti con fluttuazioni motorie e discinesie, hanno dimostrato che la DBS migliora significativamente la qualità di vita dei pazienti, rispetto alla terapia farmacologica convenzionale. Tuttavia, non tutti i pazienti in fase avanzata di malattia sono candidabili a questo tipo di intervento. Si calcola infatti che solo il 10-15% di tutti i malati di Parkinson abbia le caratteristiche idonee per beneficiare da questo trattamento.

Il candidato ideale per la DBS è un paziente di età inferiore a 70 anni, in buone condizioni di salute generale, con una buona risposta alla levodopa, senza particolari problemi di deambulazione, equilibrio o articolazione della parola, e senza sintomi di decadimento cognitivo. Pertanto, gli accertamenti che precedono l’intervento devono essere molto approfonditi e solitamente la decisione di intervenire chirurgicamente viene presa dopo una attenta valutazione da parte di un gruppo multidisciplinare composto da neurologo, neurochirurgo, psicologo, e talora anche psichiatra.

L’intervento avviene con metodica “stereotassica” che si avvale di un casco metallico fissato al cranio del paziente. Un sistema di localizzazione basato sulla ricostruzione computerizzata tridimensionale delle neuroimmagini consente di determinare con estrema precisione il punto di posizionamento degli elettrodi. La registrazione dell’attività elettrica cerebrale durante la procedura permette di migliorare ulteriormente l’accuratezza della localizzazione. Questa procedura avviene in anestesia locale, poiché è necessaria la collaborazione attiva del paziente che deve essere preparato ad affrontare varie ore di intervento da sveglio.

Dopo l’intervento chirurgico, segue una fase di progressivo adattamento dei parametri di stimolazione e rimodulazione della terapia farmacologica per un periodo di alcuni mesi che richiede ripetuti controlli ambulatoriali. L’effetto positivo della DBS sui sintomi motori della malattia di Parkinson si mantiene per molti anni (gli studi attuali dimostrano che anche dopo 10-12 anni la DBS continua ad essere efficace). Tuttavia, nonostante la DBS rappresenti oggi il progresso più significativo nel trattamento dei sintomi motori della malattia di Parkinson in fase avanzata, non ha però dimostrato di avere un effetto protettivo sulla progressione della malattia.

Terapia dei sintomi non motori

I sintomi non motori della Malattia di Parkinson sono sempre più spesso riconosciuti come componenti importanti della patologia in grado di condizionare la qualità di vita dei pazienti. Questi sintomi comprendono i problemi neuropsichiatrici quali depressione, decadimento cognitivo, psicosi e comportamenti ripetitivi o ossessivi, tra cui il gioco d’azzardo, ma anche i disturbi del sonno (ad es., insonnia, sindrome delle gambe senza riposo, disturbo comportamentale in sonno REM), sintomi del sistema autonomo (es., ipotensione ortostatica, disturbi della vescica e impotenza erettile), sintomi gastrointestinali (es., stipsi, scialorrea) e sintomi sensoriali (es., dolore, riduzione dell’olfatto e del gusto).

Una recente revisione sistematica della letteratura scientifica ha identificato alcuni trattamenti farmacologici potenzialmente efficaci per i principali sintomi non motori della Malattia di Parkinson.

Ad esempio, per la depressione è risultato clinicamente utile ed efficace l’utilizzo del farmaco dopaminoagonista pramipexolo, ma è raccomandato anche l’utilizzo della venlafaxina, ed altri farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina, quali citalopram, sertralina, paroxetina e fluoxetina, nonchè dell’antidepressivo triciclico nortriprilina.

Per il decadimento cognitivo e la demenza è raccomandato l’impiego della rivastigmina, farmaco che aumenta i livelli cerebrali del neurotrasmettitore acetilcolina. Lo stesso farmaco è anche risultato potenzialmente utile per il trattamento dell’apatia, che spesso si associa al decadimento cognitivo e alla depressione nelle fasi avanzate della Malattia di Parkinson.

Per il trattamento della psicosi è raccomandato l’impiego di clozapina e quetiapina, farmaci antipsicotici atipici antagonisti dei recettori della dopamina, ma anche della pimavanserina, nuovo farmaco antipsicotico che agisce selettivamente sui recettori della serotonina, attualmente non ancora disponibile in Italia.

Per il disturbo del controllo degli impulsi, quali il gioco d’azzardo è ritenuto potenzialmente utile un intervento di tipo non farmacologico quale la terapia cognitivo-comportamentale.

Per l’ipotensione ortostatica, oltre ad accorgimenti pratici quali rimanere in piedi per un tempo limitato, mantenere sollevate le gambe da seduto, dormire con la testiera del letto sollevata, bere liquidi e consumare più sale nella dieta, sono considerati clinicamente efficaci la midodrina (Gutron) ed il fludrocortisone (Florinef).

Per la stipsi, è consigliato l’utilizzo del macrogol (Movicol) e di probiotici per il mantenimento della flora batterica intestinale. Per l’impotenza erettile risulta efficace l’utilizzo di Sildenafild (Viagra) mentre per l’incontinenza urinaria è potenzialmente efficace l’utilizzo di solifenacina (Vesiker). Per il trattamento della scialorrea (salivazione eccessiva) si può considerare l’inoculazione di tossina botulinica a livello delle ghiandole salivari.

Per quanto riguarda il trattamento dei disturbi del sonno associati alla Malattia di Parkinson, è importante innanzitutto porre attenzione alla cosiddetta igiene del sonno che consiste nell’evitare alcolici, caffeina e nicotina ed un’eccessiva assunzione di liquidi alla sera. Antidepressivi con proprietà sedative quali amitriptilina, mirtazapina e trazodone possono essere molto utili, non solo per indurre e mantenere il sonno, ma anche per ridurre la frequenza urinaria notturna.

Per quanto riguarda il disturbo comportamentale in sonno REM, nel caso in cui le manifestazioni notturne siano frequenti, il farmaco di prima scelta è il clonazepam (Rivotril) assunto alla sera prima di coricarsi. La sindrome delle gambe senza riposo è un altro disturbo specifico del sonno frequente nella Malattia di Parkinson. I farmaci che possono essere utili sono i dopaminoagonisti o la levodopa a rilascio prolungato serale, ma anche benzodiazepine, gabapentin e pregabalin. Una dose di levodopa serale a rilascio prolungato può alleviare l’acinesia notturna, tuttavia, talora può causare un eccesso di attività onirica e una frammentazione del sonno.

Basse dosi di quetiapina o raramente clozapina, assunte alla sera possono essere molto efficaci per migliorare il sonno. L’impiego di zolpidem, un farmaco ipnoinducente a breve emivita, assunto in occasione del risveglio notturno può essere utile per i soggetti che non hanno problemi a prendere sonno ma che si risvegliano precocemente dopo 2-3 ore.