A cura di: Miryam Carecchio

Le distonie genetiche

La distonia è una malattia che può insorgere in età adulta e pediatrica sia come conseguenza di alterazioni strutturali del sistema nervoso centrale (lesioni di varia natura), sia come risultato di esposizione a varie sostanze, tra cui farmaci, che blocchino la trasmissione dopaminergica, sia per la presenza di alterazioni genetiche.
Le distonie genetiche sono un gruppo eterogeneo di malattie che possono manifestarsi a qualsiasi età ed anche in assenza di altre persone affette in famiglia (cosiddetti “casi sporadici”). Infatti, l’assenza di altri individui affetti da distonia in famiglia non esclude una possibile causa genetica.
In generale, le caratteristiche che suggeriscono un’origine genetica di distonia sono le seguenti:

1. precoce età d’esordio: la stragrande maggioranza delle distonie pediatriche isolate (cioè che non si accompagnano ad altre alterazioni neurologiche o sistemiche) sono dovute a cause genetiche;

2. storia familiare positiva: in caso di presenza di più soggetti affetti da distonia all’interno della stessa famiglia o di soggetti con altri disturbi neurologici correlabili;

3. consanguineità nota in famiglia: se genitori o nonni di un paziente hanno un grado di parentela accertato, ciò costituisce un fattore di rischio per una distonia (e in generale, una malattia) genetica;

4. specifiche associazioni con altri disturbi neurologici come disabilità intellettiva, epilessia, parkinsonismo, disturbi cerebellari, visivi o di altri organi e presenza di specifiche alterazioni alla risonanza magnetica dell’encefalo che suggeriscano forme genetiche specifiche;

5. appartenenza ad etnie specifiche, in cui possono essere più frequenti mutazioni in alcuni geni, o provenienza da specifiche aree geografiche del mondo.
   

In generale, la raccolta dell’anamnesi e gli esiti delle indagini radiologiche (in primis risonanza magnetica dell’encefalo) costituiscono un importante base di partenza per capire se un paziente soffra di una forma di distonia genetica o meno. La stragrande maggioranza dei pazienti adulti con distonia isolata focale (blefarospasmo, distonia cervicale) non ha una forma genetica di distonia nota. Al contrario, la stragrande maggioranza delle forme ad esordio pediatrico hanno una causa genetica, talvolta ancora non individuabile. Infatti, negli ultimi 20 anni circa, un numero crescente di geni che causano distonia è stato scoperto, ma molti geni ancora devono essere individuati, pertanto anche in pazienti con un forte sospetto di distonia genetica non sempre è possibile individuare il gene causativo sottostante.

La prima forma di distonia genetica scoperta è quella dovuta a mutazioni del gene Torsin1a (DYT1), che causa distonia ad esordio pediatrico e giovanile classicamente con iniziale coinvolgimento degli arti inferiori, che si manifesta con una tendenza del paziente a camminare sulle punte, o ad avere i piedi intra-ruotati, con un peggioramento lento e progressivo ad interessare tutti gli arti inferiori ed il resto del corpo dal basso verso l’alto. La distonia DYT1, infatti, come la maggior parte delle forme pediatriche, tende in quasi tutti i casi a generalizzare, cioè ad interessare i muscoli di tutto o quasi il corpo. Non tutti i pazienti che hanno mutazioni del gene DYT1 presentano distonia, un fenomeno noto come penetranza incompleta: è pertanto frequente che nella stessa famiglia si trovino soggetti affetti e soggetti non affetti pur essendo tutti portatori della stessa mutazione. Circa il 30% dei pazienti con mutazioni di DYT1 sviluppa distonia. La DYT1-dystonia presenta classicamente un’ottima e duratura risposta alla deep brain stimulation (DBS) del globo pallido interno anche in pazienti pediatrici.

La distonia dovuta a mutazioni del gene THAP1 (DYT6) causa distonia ad esordio pediatrico-adolescenziale con maggiore interessamento della regione cervicale, laringea e del tronco; anch’essa tende a generalizzare e si manifesta in circa il 60% dei soggetti che abbiano mutazioni di questo gene. È stato dimostrato che quasi mai pazienti con distonia cranio-cervicale ad esordio in età adulta presentano mutazioni in questo gene, la cui analisi pertanto non è indicata in questa categoria di pazienti.

Un tipo molto particolare di distonia ad esordio precoce è la rapid onset dystonia parkinsonism, che è dovuta a mutazioni del gene ATP1A3 (DYT12). La caratteristica peculiare di questa distonia è che essa è l’unica finora conosciuta che si presenta in maniera acuta, improvvisa, nell’arco di minuti-giorni in soggetti precedentemente sani, e può essere scatenata da febbre, infezioni, stress di vario tipo, in presenza di una RMN che non mostri alcuna alterazione e spesso è accompagnata da disfagia e disartria (segni bulbari), oltre che da parkinsonismo. Per questi motivi ricorda condizioni infettive o autoimmuni e la diagnosi può richiedere molto tempo.

Un’altra importante causa genetica di distonia è dovuta a mutazioni del gene DYT5 (GCH1), che causa la cosiddetta distonia DOPA-responsiva (DRD o sindrome di Segawa). Mutazioni in questo gene causano una difficoltà da parte dell’encefalo a produrre dopamina, a causa di un’alterazione della sua via di sintesi. Pertanto, sin dall’età pediatrica, i pazienti presentano distonia talvolta associata a segni di parkinsonismo (lentezza nei movimenti, perdita dell’espressione facciale, basso tono di voce), che caratteristicamente peggiorano alla sera e sono meno marcati al mattino. La DRD può anche manifestarsi in età adulta come quadri simili alla malattia di Parkinson giovanile con associata distonia, ed è una malattia curabile, per quanto rara: infatti i pazienti vanno incontro ad una regressione dei sintomi se assumono Levodopa, con rapido miglioramento e necessità di proseguire questa terapia per tutta la vita. La DRD a differenza della malattia di Parkinson non è una malattia degenerativa, ma ha in comune con essa la mancanza di adeguati livelli di dopamina nel cervello, a causa di un difetto congenito di sintesi della stessa.

DYT1, DYT6, DYT12 e DYT5 sono tutti geni a trasmissione autosomica dominante, ovvero se una copia del gene è mutata, la malattia può manifestarsi; nelle malattie recessive, invece, entrambe le copie di un gene (sia quella di derivazione materna sia quella di derivazione paterna) devono essere mutate affinchè si presentino dei disturbi clinici.

Tralasciando forme molto più rare di distonia, descritte in poche famiglie al mondo ed in aree geografiche extra-europee, un’altra importane forma di distonia, anch’essa dominante, è dovuta a mutazioni del gene KMT2B. Questa è caratterizzata da un’età di esordio infantile, molto simile alle forme DYT1, con iniziale coinvolgimento degli arti inferiori, una successiva generalizzazione con grave coinvolgimento del tronco e presenza quasi in tutti i casi di distonia laringea che si manifesta con varie alterazioni del tono di voce, che appare più flebile, o strozzata, spesso a tal punto da rendere difficile la comunicazione. I pazienti mostrano anche bassa statura, lieve disabilità intellettiva, alcuni tratti dismorfici minori del volto. Come i per pazienti DYT1, la DBS mostra un’elevata efficacia anche molti anni dopo l’esordio; alcuni pazienti con questa forma genetica molto grave hanno infatti beneficiato della DBS in età adulta dopo molti anni dall’esordio di malattia.

Nell’arco degli ultimi due anni, sono stati scoperti almeno sei nuovi geni che probabilmente contribuiranno a spiegare una vasta proporzione di pazienti pediatrici ed adulti che non hanno ad oggi una diagnosi genetica. Questi geni (EIF2AK2, VPS 16, VPS41, VPS11, TSOAP1, MED27) presentano un’ampia gamma di età di esordio, potendo in alcuni casi causare distonia anche in età adulta, e per due di essi (TSOAP1 e MED27) è stata osservata un’associazione con atrofia cerebellare alla RMN. Le caratteristiche cliniche di queste forme genetiche sono in corso di definizione in quanto al momento pochissimi casi al mondo sono stati riportati in letteratura.
Ad oggi, la maggior parte dei casi di distonia ad esordio in età adulta, a differenza di quelli ad esordio pediatrico ed adolescenziale, non ha una chiara base genetica.
Nella pratica clinica, test genetici per geni singoli o pannelli multigenici devono essere preferibilmente effettuati in presenza di anamnesi familiare positiva, caratteristiche cliniche o radiologiche peculiari e in tutti i casi di distonia ed esordio precoce. In ogni caso è fondamentale rivolgersi sin dall’esordio della malattia ad un neurologo esperto di distonie incluse le forme genetiche, in quanto è ancora molto frequente un significativo ritardo nella diagnosi di distonia e nell’avvio di indagini genetiche che potrebbero avere importanti ripercussioni prognostiche, terapeutiche e familiari.